Bước tiến trong y học: Nối gene phụ làm 'tê liệt' các loại ung thư

Trong một bước đột phá lớn vừa công bố trên EMBO Reports, các nhà nghiên cứu cho thấy rằng việc chặn đứng tiến trình RNA nhỏ bé này có thể làm giảm đáng kể sự tăng trưởng khối u ở gan, phổi và dạ dày. Đáng chú ý hơn, các tế bào khỏe mạnh gần như không bị ảnh hưởng.

Nghiên cứu, do Viện nghiên cứu y học WEHI chủ trì, đã sử dụng cả mô hình động vật và tế bào ung thư người để chứng minh rằng chiến lược này đặc biệt hiệu quả đối với những khối u được thúc đẩy bởi các đột biến gây ung thư phổ biến. Phát hiện này mở ra một con đường mới hướng đến những phương pháp điều trị chính xác hơn và tiềm ẩn ít độc tính hơn so với các liệu pháp truyền thống.

Nối gien phụ: Quá trình nhỏ bé nhưng thiết yếu

Tế bào cần tới một tiến trình gọi là nối gien để biến các chuỗi RNA dài thành mRNA - dạng cần thiết để tạo protein. Phần lớn công việc này (khoảng 99,5%) được xử lý bởi hệ thống gọi là nối gien chính (major splicing). Nhưng khoảng 0,05% gien còn lại lại phụ thuộc vào một cơ chế nhỏ hơn nhiều, gọi là nối gien phụ. Mặc dù chỉ ảnh hưởng đến khoảng 700 trong tổng số 20.000 gien của con người, vai trò của nó lại vô cùng quan trọng.

Nghiên cứu mới cho thấy, khi nối gien phụ bị chặn, tổn thương DNA sẽ tích tụ trong tế bào ung thư, kích hoạt cơ chế tự nhiên ức chế khối u khiến tế bào đó tự hủy. Đặc biệt đáng mừng, tế bào khỏe mạnh dường như hầu như không bị ảnh hưởng bởi sự gián đoạn này.

Dù nối gien phụ chỉ tác động tới một phần rất nhỏ của hệ gein, nó lại giữ vai trò then chốt trong điều hòa các gien kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào. Đây chính là lý do nó trở thành mục tiêu tiềm năng để ngăn chặn ung thư.

Nhiều gien chịu sự kiểm soát của nối gien phụ bị ung thư khai thác, đặc biệt là các khối u do đột biến KRAS - một trong những biến đổi di truyền phổ biến nhất ở các khối u rắn.

Giáo sư Joan Heath, trưởng phòng thí nghiệm WEHI, cho biết các nhà khoa học từ lâu đã biết KRAS là trung tâm của nhiều dạng ung thư ác tính, nhưng việc biến hiểu biết đó thành phương pháp điều trị hiệu quả rộng rãi vẫn là điều khó khăn.

Giáo sư Heath khẳng định: “Đột biến KRAS có nhiều dạng khác nhau, khiến chúng cực kỳ khó điều trị. Vì vậy dù đã có hàng thập niên nghiên cứu, tiến triển vẫn rất hạn chế”.

Một chiến lược mới cho các khối u kháng trị

Giáo sư Heath hào hứng cho biết: “Nhưng cách tiếp cận của chúng tôi khác biệt. Thay vì nhắm vào những đột biến cụ thể chỉ áp dụng cho một số bệnh nhân, chúng tôi phá vỡ một quá trình cơ bản mà những khối u phát triển nhanh này phụ thuộc vào.

Nghiên cứu này mang đến một cách tiếp cận mới cho một vấn đề lâu nay kháng cự các phương pháp truyền thống và có khả năng giúp ích cho nhiều bệnh nhân hơn”.

Bằng cách sử dụng mô hình cá ngựa vằn, chuột và tế bào ung thư phổi người, nghiên cứu do WEHI dẫn đầu là công trình đầu tiên chứng minh tác động của việc ức chế nối gien phụ trong các mô hình khối u rắn in vivo (trên cơ thể sống).

Kết quả cho thấy việc giảm hoạt động của một loại protein RNPC3 mã hóa - một thành phần thiết yếu của bộ máy nối gien phụ - có thể làm chậm đáng kể sự phát triển khối u gan, phổi và dạ dày.

Tiến sĩ Karen Doggett, tác giả chính, cho biết: “Chỉ cần giảm một nửa lượng protein này, chúng tôi đã có thể giảm đáng kể gánh nặng khối u. Đó là một kết quả nổi bật, nhất là khi xét tới sự dai dẳng vốn có của những loại ung thư này”.

Nghiên cứu cũng phát hiện việc gián đoạn nối gien phụ kích hoạt con đường p53 ức chế khối u, một cơ chế phòng vệ then chốt trong cuộc chiến của cơ thể chống lại ung thư.

Được mệnh danh là “người gác cổng của hệ gien”, protein p53 phản ứng với tổn thương DNA bằng cách trì hoãn phân chia tế bào, khởi động sửa chữa DNA hoặc kích hoạt cơ chế loại bỏ tế bào chết. Con đường này thường bị đột biến hoặc vô hiệu hóa trong nhiều loại ung thư, khiến tế bào ung thư sinh sôi không kiểm soát.

Tiến sĩ Doggett giải thích: “Chặn nối gien phụ dẫn đến tổn thương DNA và kích hoạt phản ứng phòng vệ quan trọng này, đồng nghĩa với việc những loại ung thư còn duy trì con đường p53 hoạt động sẽ đặc biệt dễ tổn thương trước chiến thuật này”.

“Chiến thuật này mở ra cánh cửa cho các phương pháp điều trị vừa hiệu quả hơn, vừa ít độc tính hơn, mang lại hy vọng cho những bệnh nhân mắc ung thư ác tính vốn đang rất thiếu lựa chọn”.

Tìm kiếm thuốc ức chế nối gien phụ

Để tìm các hợp chất có thể ức chế nối gien phụ, nhóm nghiên cứu đã hợp tác với Trung tâm Phát hiện thuốc Quốc gia tại WEHI, tiến hành sàng lọc hơn 270.000 phân tử giống thuốc và tìm thấy một số ứng viên đầy hứa hẹn.

Giáo sư Heath nói: “Chúng tôi đã chứng minh nối gien phụ là một mục tiêu điều trị hấp dẫn - giờ thách thức là phát triển được một hợp chất có thể ức chế nó một cách an toàn và hiệu quả”.

Nghiên cứu này tận dụng thế mạnh của WEHI về khám phá gien và sinh học ung thư, đồng thời cho thấy sức mạnh của sự hợp tác xuyên phòng thí nghiệm và công nghệ.

Giáo sư Heath nhấn mạnh: “Một trong những điểm mạnh của nghiên cứu này là phạm vi rộng các mô hình và loại khối u mà chúng tôi sử dụng”.

“Chúng tôi không chỉ thử nghiệm trên một loại ung thư hay một phương pháp phân tích. Chính sự đa dạng này khiến chúng tôi tin tưởng rằng chiến lược của mình có thể áp dụng cho nhiều dạng ung thư, chứ không chỉ trong một phạm vi hẹp”.