Thuốc Molnupiravir điều trị COVID-19 là một dạng "dĩ độc trị độc"

Các ca COVID đã giảm mạnh ở nhiều khu vực có tỷ lệ tiêm phòng cao. Nhưng do số người bị nhiễm hàng ngày trên toàn thế giới vẫn vượt quá 400.000 người và biến thể Delta rất dễ lây lan trong các lựa chọn điều trị bị hạn chế. Hai trong số các phương pháp điều trị tốt nhất hiện nay, kháng thể đơn dòng và thuốc kháng vi rút remdesivir, được đưa ra bằng cách tiêm truyền. Tuy nhiên, bệnh nhân chỉ được hiệu quả trong khoảng tuần đầu tiên nhiễm bệnh, khi vi rút vẫn còn đang nhân lên trong cơ thể. Những loại thuốc này đắt tiền và thường không có sẵn bên ngoài các bệnh viện lớn. Trong nhiều trường hợp, bệnh nhân được điều trị quá muộn, sau khi bệnh đã chuyển sang trạng thái siêu viêm nguy hiểm hơn.

Các bác sĩ muốn cho những người bị nhiễm bệnh có thể uống ở nhà một cách thuận tiện khi các triệu chứng mới xuất hiện. Để đạt được mục tiêu đó, chính quyền Biden vào tháng 6 đã thông báo rằng họ sẽ chi hơn 3 tỉ USD cho một chương trình nhằm phát triển các liệu pháp kháng vi-rút thế hệ tiếp theo — không chỉ cho COVID mà còn cho các loại vi-rút khác gây ra mối đe dọa trong tương lai.

Trong một cuộc phỏng vấn với Scientific American, Anthony Fauci, giám đốc Viện Quốc gia về Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm, cho biết ông lạc quan một cách thận trọng rằng Chương trình kháng vi rút mới trước các đại dịch (APP) sẽ cứu sống và ngăn ngừa gia tăng các ca nhập viện. “Đó là một chương trình đầy tham vọng”, ông nói. “Nhưng nếu chúng ta có thể ngăn chặn vi-rút sớm, thì chúng ta có thể tránh được sự tiến triển thành các giai đoạn nặng của bệnh, vốn có sức tàn phá rất lớn đối với rất nhiều người”.

Tại sao vẫn còn rất ít thuốc kháng vi-rút đối với COVID? Các chuyên gia chỉ ra một số yếu tố. Nghiên cứu kháng vi-rút nói chung đã bị bỏ qua từ lâu và coronavirus không bao giờ thu hút được sự chú ý và tài trợ dài hơi mà lẽ ra có thể cung cấp nhiều phương pháp điều trị COVID sớm hơn. Timothy Sheahan, một nhà vi rút học tại Đại học Bắc Carolina ở Chapel Hill, cho biết: “Không ai quan tâm đến coronavirus. Hầu hết các coronavirus gây bệnh cho người bệnh đều gây ra cảm lạnh thông thường. Và những nguyên nhân gây ra bệnh nặng hơn đã không còn được coi là một vấn đề. Đợt bùng phát SARS (hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng) đầu tiên đã kết thúc và hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) không được coi là mối đe dọa toàn cầu”.

Đại dịch COVID hiện đã ưu tiên các phương pháp điều trị kháng vi-rút mới. Nhưng việc tạo ra các liệu pháp này - đặc biệt là các loại thuốc uống, tác dụng trực tiếp để làm bất hoạt vi rút - rất tốn thời gian. Lý do mà các kháng thể đơn dòng ra đời đầu tiên là các nhà khoa học có thể theo dõi sự phát triển của hệ thống miễn dịch và tạo ra các phiên bản tổng hợp của các kháng thể tự nhiên giúp đánh bật coronavirus mới, hoặc SARS-CoV-2, khỏi thụ thể tế bào chủ của nó ở những bệnh nhân đã hồi phục. Mục tiêu của thuốc viên kháng vi-rút là ngăn chặn mầm bệnh tái tạo, nhưng việc tìm ra loại thuốc có thể làm được điều đó mà không làm tổn thương tế bào người bị nhiễm bệnh không phải là việc dễ dàng.

Các nhà khoa học bắt đầu bằng cách sàng lọc hàng nghìn hợp chất để xác định hiệu quả của chúng đối với SARS-CoV-2 trong nuôi cấy tế bào. Các ứng cử viên triển vọng sau đó được thử nghiệm trên động vật. Cả hai bước đều để đảm bảo rằng thuốc không độc hại và chúng không bị phá hủy ngay lập tức trong cơ thể và tiếp cận các mô trong phổi cũng các cơ quan khác với lượng vừa đủ. Tất cả công việc này diễn ra trong các phòng xét nghiệm an toàn sinh học cấp cao với đội ngũ lành nghề vốn đang thiếu hụt.

Sara Cherry, nhà vi sinh vật học tại Trường Y Perelman thuộc Đại học Pennsylvania, cho biết: “Sau đó hầu hết các hợp chất hoạt động trong tế bào đều thất bại trong các nghiên cứu trên động vật vì nhiều lý do”. Cherry điều hành một phòng thí nghiệm an toàn sinh học tại trường đại học, nơi các nhà nghiên cứu cho đến nay đã sàng lọc được 20.0000 hợp chất — bao gồm gần như mọi loại thuốc đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ chấp thuận — cho hoạt động chống SARS-CoV-2 trong các tế bào phổi bị cô lập. Khoảng 150 hợp chất trong số này đã được chọn để đánh giá thêm trong các mô hình phổi phức tạp hơn. Cherry tiết lộ: “Sau đó chúng tôi sẽ chọn ra những ứng cử viên hàng đầu để thử nghiệm trên động vật”

Các nhà khoa học tại Đại học Emory đã sử dụng phương pháp này cách đây nhiều năm để xác định loại thuốc hiện đang là ứng cử viên thuốc kháng vi-rút hàng đầu cho COVID: một loại thuốc có tên molnupiravir (còn được gọi là EIDD-2801) ban đầu được phát triển cho bệnh cúm. Sheahan và các nhà nghiên cứu khác, bao gồm cả nhà vi rút học Mark Denison của Trung tâm Y tế Đại học Vanderbilt và Ralph Baric của Đại học Bắc Carolina tại Chapel Hill, sau đó cho thấy molnupiravir có hiệu quả chống lại SARS-CoV-2 và các coronavirus khác trong tế bào phổi người và chuột bị nhiễm bệnh. Molnupiravir đã được mua lại bởi Merck and Ridgeback Biotherapeutics ở Miami. Hiện đang được thử nghiệm lâm sàng với những bệnh nhân gặp phải các triệu chứng COVID từ nhẹ đến trung bình. Người phát ngôn của Merck nói rằng công ty có thể nộp đơn xin cấp phép sử dụng khẩn cấp loại thuốc này ở Mỹ vào cuối năm nay và ở các quốc gia khác vào năm 2022.

Rachel Bender Ignacio, bác sĩ kiêm nhà nghiên cứu tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson ở Seattle, dự đoán rằng vi rút sẽ ít phát triển khả năng chống lại các loại thuốc phân tử nhỏ tác dụng trực tiếp như molnupiravir hơn là chống lại các kháng thể đơn dòng. Các vi rút hiện liên tục đột biến để tránh kháng thể. Thật vậy, vào tháng 6, các quan chức Mỹ đã tạm dừng việc phân phối hai kháng thể đơn dòng do công ty dược phẩm Eli Lilly phát triển sau khi các sản phẩm kháng thể của công ty vô dụng trước các biến thể COVID mới hơn. Ngược lại, các phân tử nhỏ “nhắm mục tiêu vào quá trình sao chép của vi rút, đây là một quá trình hoàn toàn tách biệt với cách protein của chúng tương tác với hệ thống miễn dịch”, Bender Ignacio nói.

Thuốc Molnupiravir, hoạt động bằng cách tự chèn vào sợi RNA vi rút mới hình thành. Sau đó, sợi sẽ ngừng phát triển hoặc bị đột biến nặng đến mức không thể tiếp tục sao chép. Các nhà khoa học cho biết molnupiravir và các chất tác động trực tiếp khác cũng có thể được kết hợp trong các loại trị liệu tổng hợp, giống cách các loại thuốc điều trị các bệnh do vi rút như HIV và viêm gan C được sử dụng ngày nay. Sheahan nói: “Bạn đang tìm kiếm các loại thuốc có cơ chế hoạt động khác nhau và không xung đột. Rất ít khả năng vi-rút có thể tìm ra cách kháng được cùng một lúc hai loại thuốc khác nhau”. Sheahan đề xuất rằng các chất tương tự nucleoside, chẳng hạn, có thể được kết hợp với các chất ức chế protease, nhắm mục tiêu các enzym tham gia vào quá trình sao chép của vi rút. Cùng với đó, Pfizer hiện có chất ức chế protease đối với COVID trong các thử nghiệm lâm sàng ban đầu. Được biết đến với cái tên PF-07321332, loại thuốc này “có thể được sử dụng khi có dấu hiệu nhiễm trùng đầu tiên”, người phát ngôn của Pfizer cho biết.

Richard Whitley, một chuyên gia về bệnh truyền nhiễm nhi khoa tại Đại học Alabama thuộc Trường Y Birmingham, cho biết sự thành công của chương trình kháng vi-rút mới của chính quyền Biden phụ thuộc vào khả năng mang các ứng cử viên thuốc đầy triển vọng vượt qua “thung lũng chết chóc” giữa khám phá cơ bản và các thử nghiệm lâm sàng trên người. Nhiều loại thuốc bị xóa sổ trong khu vực trung gian đó vì các công ty dược phẩm lo lắng về khả năng thua lỗ. Trước những gièm pha về sự phát triển chống vi-rút với sự hỗ trợ của liên bang, APP (Chương trình kháng vi rút mới trước các đại dịch) về mặt lý thuyết sẽ giúp giảm bớt những nỗi sợ hãi đó.

Chính quyền Biden đã cam kết mua 1,7 triệu liệu trình molnupiravir, nếu nó được phép sử dụng. “Khoản đầu tư của chúng tôi vào APP tuân theo cùng một chiến lược cho phép chúng tôi phát triển thành công các loại thuốc điều trị HIV và viêm gan C”, Tiến sĩ Fauci cho biết trong cuộc phỏng vấn với Scientific American. Trong trường hợp đó, "chúng tôi đã có quan hệ đối tác mạnh mẽ với các công ty dược phẩm, cũng như hỗ trợ cho các quan hệ đối tác trong ngành và học thuật nhằm tìm kiếm các thành phần mới".

Nhưng ngay cả khi thuốc kháng vi-rút thành công hiện thực, Whitley nói, việc đưa thuốc đến bệnh nhân trong những ngày đầu tiên nhiễm bệnh vẫn không có gì gọi là sự đảm bảo. “Giả sử bạn bắt đầu cảm thấy ốm vào thứ bảy và bạn không muốn gọi cho bác sĩ của mình. Đến thứ Hai, có thể đã quá muộn".

Tuy nhiên, Whitley nói rằng đánh giá cao tầm quan trọng tuyệt đối của APP và sự tập trung rộng rãi hơn của nó vào các bệnh truyền nhiễm mới nổi khác. Ông nói: “Đó là một sự kiện quan trọng không thể tin được không chỉ cung cấp năng lượng thúc đẩy mà còn tạo ra hành động để đưa ra các sản phẩm có thể phân phối được. Ngành công nghiệp dược phẩm không thể kiếm đủ lợi nhuận để trang trải chi phí phát triển các loại thuốc này. Cách duy nhất chúng tôi sẽ đến đích là có sự hỗ trợ của chính phủ liên bang".