Xác định được 380 biến thể di truyền là thủ phạm gây ung thư

Đây là kết quả sàng lọc qua các tập dữ liệu khổng lồ để phân biệt các đột biến có tác động với các đột biến không liên quan ung thư.

Giải mã nguy cơ di truyền của ung thư

Hàng nghìn thay đổi nhỏ trong trình tự DNA của bộ gien người có liên quan đến nguy cơ ung thư tăng cao. Tuy nhiên, cho đến nay, vẫn chưa rõ những thay đổi nào trong số này góp phần trực tiếp vào sự phát triển tế bào không kiểm soát được, yếu tố quyết định bệnh. Chúng ta cũng chưa rõ những thay đổi nào chỉ là sự trùng hợp ngẫu nhiên hoặc yếu tố phụ.

Các nhà nghiên cứu ở Đại học Stanford đã tiến hành phân tích quy mô lớn đầu tiên về những thay đổi di truyền được thừa hưởng này, được gọi là các biến thể nucleotide đơn. Nghiên cứu của họ đã xác định được chưa đến 400 biến thể đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt và duy trì sự phát triển của ung thư. Những biến thể này ảnh hưởng đến một số cơ chế sinh học quan trọng, gồm những cơ chế kiểm soát quá trình sửa chữa DNA, sản xuất năng lượng và cách các tế bào tương tác với môi trường vi mô của chúng.

Các cơ chế sinh học phổ biến và sự phát triển của ung thư

Đề cao các yếu tố di truyền phổ biến này, những phát hiện có thể mở ra cánh cửa cho các chiến lược mới để ngăn ngừa hoặc làm chậm sự phát triển của ung thư. Các nhà nghiên cứu cũng tin rằng kiến ​​thức này có thể cải thiện việc sàng lọc di truyền, giúp đánh giá tốt hơn nguy cơ mắc ung thư trong suốt cuộc đời của một người.

Hai tác giả chính của nghiên cứu được công bố hôm 17.2 là nghiên cứu sinh Laura Kellman và Paul Khavari - Giáo sư Carl J. Herzog tại Trường Y khoa Đại học Stanford và là Đồng giám đốc sáng lập Chương trình Sinh học Biểu mô Stanford. Ông là thành viên được bầu của Viện Hàn lâm Y khoa Quốc gia. Khavari cho biết: "Chúng tôi đã chắt lọc một tập hợp thông tin lớn từ hàng triệu người được chẩn đoán mắc bất kỳ loại ung thư nào trong số 13 loại ung thư phổ biến nhất, chiếm hơn 90% tất cả các loại ung thư ác tính ở người. Phễu dữ liệu khổng lồ này cho phép chúng tôi xác định 380 biến thể kiểm soát biểu hiện của một hoặc nhiều gien liên quan đến ung thư. Một số biến thể nhất định, nếu bạn không may thừa hưởng chúng từ cha mẹ, có thể làm tăng nguy cơ mắc nhiều loại ung thư".

Những nguy cơ chúng ta đang thừa hưởng

Nghiên cứu tập trung vào trình tự DNA được thừa hưởng khi thụ thai, được gọi là bộ gien dòng mầm của một người, thay vì các đột biến có thể tích tụ trong suốt cuộc đời của một người khi các tế bào phân chia trong quá trình phát triển hoặc để sửa chữa tổn thương. Ví dụ về các đột biến liên quan đến ung thư được thừa hưởng nổi tiếng là gien BRCA1 và BRCA2 gây ra nguy cơ cao về ung thư vú và ung thư buồng trứng. Tuy nhiên, hiện chỉ có một số ít trong số các đột biến nổi bật này được sử dụng để dự đoán nguy cơ ung thư.

Các biến thể mà Kellman và Khavari xác định không nằm trong cái gọi là gien "mã hóa" có nhiệm vụ mã hóa các hướng dẫn để tạo ra các protein thực hiện phần lớn công việc của cơ thể. Thay vào đó, chúng nằm trong các vùng điều hòa kiểm soát việc các gien này có được biểu hiện hay không, khi nào và bao nhiêu. Thông thường, các vùng điều hòa này ảnh hưởng đến biểu hiện của các gien gần đó; đôi khi chúng ảnh hưởng đến các gien xa.

Năm 2020, Khavari đã khởi động một dự án nghiên cứu do Viện nghiên cứu bộ gien người quốc gia tài trợ để phát triển Bản đồ các Biến thể Quy định trong Bệnh tật (Atlas of Regulatory Variants in Disease) nhằm xác định các biến thể liên quan đến nguy cơ phát triển 42 bệnh phức tạp phổ biến, gồm cả ung thư. Dự án cũng phát triển việc xác định độ rủi ro cho từng bệnh với mỗi người để hỗ trợ sàng lọc và phòng ngừa, đồng thời đề xuất các chiến lược điều trị mới.

Một cách tiếp cận mới để hiểu về nguy cơ ung thư

Các nghiên cứu trước đây, được gọi là nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gien, đã xác định các biến thể xuất hiện thường xuyên hơn ở những người mắc các loại ung thư cụ thể so với những người không mắc ung thư. Nhưng những nghiên cứu này không chứng minh được rằng các biến thể làm thay đổi hoạt động của vùng điều hòa theo cách làm tăng hoặc giảm biểu hiện của các gien mà chúng điều hòa; chúng cũng không xác định được gien nào bị ảnh hưởng.

Kellman, Khavari và các đồng nghiệp của họ đã thực hiện một cách tiếp cận khác. Họ đã thu thập hơn 4.000 biến thể nghi ngờ được xác định bằng các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gien trong 13 loại ung thư. Việc sàng lọc hàng nghìn biến thể tiềm năng xuống còn vài trăm vùng điều hòa chức năng cho phép các nhà nghiên cứu kết hợp thông tin từ các cơ sở dữ liệu có sẵn về quá trình gấp DNA, hồ sơ biểu hiện gien đặc hiệu mô và các thông tin khác để xác định khoảng 1.100 gien mục tiêu có khả năng đóng vai trò trong quá trình phát triển ung thư. Một số gien đặc hiệu với một loại ung thư nhất định trong khi những gien khác dường như làm tăng nguy cơ mắc một số loại ung thư.

Khavari cho biết: "Nhiều gien trong số này có ý nghĩa trong những gì chúng ta biết về quá trình phát triển ung thư. Một số gien tham gia vào quá trình bức tử tế bào và một số gien khác ảnh hưởng đến cách các tế bào tương tác với môi trường ngoại bào. Chẳng hạn, một trong những ví dụ nổi bật nhất liên quan đến chức năng của ty thể tế bào vốn được coi là nhà máy năng lượng tế bào nhỏ hỗ trợ sự phát triển và phân chia tế bào".

Vai trò của hệ thống miễn dịch trong quá trình phát triển ung thư

Nhưng các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra những điều khiến họ ngạc nhiên. Khavari cho biết: "Một cơ chế thực sự nổi bật là một số gien có liên quan chặt chẽ đến tình trạng viêm. Mặc dù đã xác định được mối liên hệ giữa tình trạng viêm và ung thư, nhưng vẫn chưa rõ yếu tố thúc đẩy quá trình này: tế bào ung thư hay hệ thống miễn dịch. Phát hiện này cho thấy có thể có sự tương tác giữa các tế bào và hệ thống miễn dịch dẫn đến tình trạng viêm mạn tính và làm tăng nguy cơ ung thư”.

Cuối cùng, các nhà nghiên cứu đã sử dụng các kỹ thuật chỉnh sửa gien trong các tế bào ung thư được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm để chỉ ra rằng cần tới một nửa số biến thể để hỗ trợ sự phát triển liên tục của ung thư. Họ hy vọng những phát hiện của nghiên cứu sẽ là bàn đạp cho các nhà nghiên cứu trên toàn thế giới tìm hiểu về nguy cơ ung thư di truyền và phát triển các liệu pháp mới.

Khavari cho biết: “Bây giờ chúng ta có bản đồ thế hệ đầu tiên về các biến thể nucleotide đơn chức năng xác định nguy cơ ung thư trọn đời của một người. Chúng tôi hy vọng rằng thông tin này sẽ được đưa vào các xét nghiệm sàng lọc di truyền ngày càng cung cấp nhiều thông tin hơn trong thập niên tới để giúp xác định những người có nguy cơ mắc nhiều loại bệnh phức tạp về mặt di truyền, gồm cả ung thư. Phương pháp tiếp cận chung này có thể giúp cung cấp đánh giá rủi ro cá nhân hóa cho các bệnh phổ biến để từ điều hướng các biện pháp can thiệp, chẳng hạn như thay đổi lối sống, phòng ngừa bằng dược lý và chẩn đoán sàng lọc”.