Phát hiện ra cơ chế giúp con người chiến thắng triệt để bệnh ung thư

Cơ chế loại bỏ các protein "đoản mệnh"

Các protein tồn tại trong thời gian ngắn kiểm soát sự biểu hiện gien trong tế bào và thực hiện các vai trò quan trọng từ hỗ trợ kết nối não đến củng cố phản ứng miễn dịch của cơ thể. Có nguồn gốc từ nhân, các protein này nhanh chóng bị phân hủy sau khi hoàn thành sứ mệnh của chúng.

Trong nhiều thập niên, cơ chế đằng sau sự phân hủy và loại bỏ các protein thiết yếu này khỏi tế bào vẫn là một bí ẩn đối với các nhà nghiên cứu. Nhưng bí mật này vừa được vén màn.

Trong sự hợp tác liên ngành, các nhà nghiên cứu từ Trường Y Harvard (HMS) đã xác định được một loại protein gọi là midnolin có vai trò chính trong việc phân hủy nhiều protein trong nhân tế bào có thời gian tồn tại ngắn. Nghiên cứu cho thấy midnolin làm được điều đó bằng cách trực tiếp lấy các protein và đưa chúng vào hệ thống xử lý chất thải tế bào, được gọi là proteasome để tiến hành tiêu hủy. Phát hiện này đã được công bố gần đây trên tạp chí Khoa học.

Đồng tác giả Xin Gu, nhà nghiên cứu về sinh học thần kinh tại HMS cho biết: “Những protein có thời gian tồn tại ngắn đặc biệt này đã được biết đến trong hơn 40 năm qua, nhưng chưa ai xác định được chúng thực sự bị tiêu hủy như thế nào”.

Đáng chú ý, các protein bị tiêu hủy trong quá trình này có nhiệm vụ điều chỉnh các gien có chức năng quan trọng liên quan đến não, hệ miễn dịch và sự phát triển. Do vậy, từ phát hiện trên, các nhà khoa học có thể vận dụng quá trình này như một cách kiểm soát mức protein để thay đổi hay điều chỉnh bất kỳ rối loạn chức năng nào.

Christopher Nardone, một nghiên cứu sinh tiến sĩ về di truyền học tại HMS, cho biết thêm: “Cơ chế mà chúng tôi tìm thấy rất đơn giản và khá tinh tế. Đây là một khám phá khoa học cơ bản nhưng có nhiều ý nghĩa cho tương lai.”

Can thiệp chủ động

Người ta đã chứng minh rõ ràng rằng các tế bào có thể phá vỡ protein bằng cách gắn thẻ cho chúng bằng một phân tử nhỏ gọi là ubiquitin. Nhờ thẻ này, proteasome nhận dạng các protein không còn cần thiết nữa và tiêu hủy chúng.

Tuy nhiên, đôi khi proteasome tiêu hủy protein mà không cần sự trợ giúp của thẻ ubiquitin. điều đó khiến các nhà nghiên cứu nghi ngờ rằng có một cơ chế tiêu hủy protein khác, không phụ thuộc vào ubiquitin.

Nardone cho biết: “Đã có một số bằng chứng rời rạc trong tài liệu cho thấy bằng cách nào đó proteasome có thể trực tiếp triệt tiêu các protein chưa được đánh dấu, nhưng không ai có thể hiểu điều đó xảy ra như thế nào”.

Một nhóm protein dường như bị tiêu hủy bởi một cơ chế thay thế là các yếu tố phiên mã (trong sinh học phân tử và di truyền học, phiên mã là quá trình tổng hợp RNA từ mạch khuôn của gien) do kích thích gây ra. Cụ thể là các protein được tạo ra nhanh chóng để đáp ứng với các kích thích tế bào, di chuyển đến nhân tế bào và kích hoạt gen rồi sau đó chúng nhanh chóng bị tiêu hủy.

Gu nói: “Điều khiến tôi ấn tượng ngay từ đầu là những protein này cực kỳ không ổn định và chúng  bị tiêu hủy rất nhanh. Một khi được tạo ra, chúng sẽ thực hiện chức năng của mình và nhanh chóng bị xử lý sau đó”.

Theo Michael Greenberg, Giáo sư Sinh học thần kinh của Nathan Marsh Pusey tại Viện Blavatnik tại HMS và Stephen Elledge, Giáo sư Viện Di truyền và Y học Gregor Mendel tại HMS, các yếu tố phiên mã này hỗ trợ một loạt các quá trình sinh học quan trọng trong cơ thể. Tuy nhiên, ngay cả sau nhiều thập niên nghiên cứu, “cơ chế luân chuyển của chúng phần lớn vẫn chưa được biết rõ”.

Để nghiên cứu cơ chế này, nhóm nghiên cứu đã bắt đầu với hai yếu tố phiên mã quen thuộc: Fos đóng vai trò quan trọng trong quá trình bộ não học tập và ghi nhớ; còn EGR1, liên quan đến sự phân chia và sống sót của tế bào. Sử dụng các phân tích di truyền và protein phức tạp được phát triển trong phòng thí nghiệm Elledge, các nhà nghiên cứu đã xác định midnolin là một loại protein giúp phá vỡ cả hai yếu tố phiên mã. Các thí nghiệm tiếp theo cho thấy rằng ngoài Fos và EGR1, midnolin cũng có thể tham gia phá vỡ hàng trăm yếu tố phiên mã khác trong nhân tế bào.

Ý nghĩa to lớn

Gu và Nardone nhớ lại họ đã kinh ngạc khi ban đầu biết kết quả. Để xác nhận phát hiện của mình, họ quyết tìm ra chính xác cách thức midnolin nhắm mục tiêu và phân hủy rất nhiều loại protein khác nhau.

Nardone cho biết: “Một khi chúng tôi xác định được tất cả các protein này, sẽ giải quyết được rất nhiều câu hỏi khó hiểu về cách thức hoạt động thực sự của cơ chế midnolin”.

Trước mắt, các nhà nghiên cứu muốn nghiên cứu sâu hơn về cơ chế mà họ đã khám phá ra. Họ đang lên kế hoạch nghiên cứu cấu trúc để hiểu rõ cách thức midnolin thu giữ và phân hủy protein. Họ cũng đang tiến hành thí nghiệm trên chuột thiếu midnolin để tìm hiểu vai trò của loại protein này trong các tế bào và các giai đoạn phát triển khác nhau.

Các nhà khoa học cho biết phát hiện của họ có tiềm năng rất giá trị với nhân loại. Nó có thể đưa ra một lộ trình mà giới nghiên cứu có thể khai thác để kiểm soát mức độ của các yếu tố phiên mã, từ đó điều chỉnh biểu hiện gien, tức là can thiệp mọi quá trình liên quan trong cơ thể.

Greenberg cho biết: “Sự thoái hóa protein là một quá trình quan trọng và là nguyên nhân gây ra nhiều rối loạn chức năng và bệnh tật, gồm cả ung thư".

Các nhà nghiên cứu đặc biệt quan tâm đến việc xác định các bệnh có thể là ứng cử viên sáng giá cho việc phát triển liệu pháp điều trị thông qua con đường mindolin-proteasome.

“Một trong những lĩnh vực chúng tôi đang tích cực khám phá là làm thế nào để điều chỉnh tính đặc hiệu của cơ chế để ta có thể chủ động tiêu hủy các protein một cách cụ thể”, Gu cho biết.